Om behandlingsformer PDF Udskriv Email

af:

Søren Rittig, Børneafdelingen, Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus

Troels Munch Jørgensen, Urinvejskirurgisk Afdeling, Sektionen for Børneurologi, Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus

Jens Chr. Djurhuus, Institut for Eksp. Klin. Forskning, Århus Universitet




Aspekter vedrørende Minirin® (dDAVP) behandling

Uddrag fra:
Ph.D. afhandling: Enuresis nocturna - Patofysiologi og behandling med speciel reference til alarmbehandling. Af Anne Fly Oredsson. 1998 Aarhus Universitet.

Præparatudvikling:
Et oplagt emne for behandling af enuresis er den relative natlige polyuri, der ses hos nogle. AVP har en kendt antidiuretisk virkning, men virker derudover kontraherende på den glatte muskulatur i blodkar og tarmvæggen samt på myometriet. Desuden stimuleres frigørelse af hypofyser ACTH, af koagulationsfaktor VIII og af plasminogen aktivator. Sidst i 1960'erne lykkedes det at fremstille stoffet dDAVP, der i forhold til AVP havde deamineret cystin og ændring af L-arginin til D-arginin. Herved blev den antidiuretiske effekt ca tredoblet og halveringstiden ca femdoblet, pressoreffekten blev reduceret 200-400 gange, og den uterotone effekt blev elimineret. dDAVP var herefter et oplagt middel til forsøg på behandling af enuresis, og resultaterne af de første behandlinger blev publiceret i 1976, altså kort efter den første beskrivelse af den normale døgnvariation og 4 år før beskrivelsen af enurikernes abnorme døgnvariation i urin-AVP-udskillelsen.

Behandlingsresultater:

Den første behandlingsserie var ukontrolleret og beskrev succes hos 63 %, defineret som < 2 våde nætter per uge. Undersøgelsen er refereret hos Evans , der har opgjort ialt 10 ukontrollerede og 11 dobbeltblinde undersøgelser af effekten af dDAVP, publiceret i perioden 1976 til 1987. Artiklerne beskriver behandlingssucces på 16 % til 88 %, og den store variation skal ses i lyset af en meget varierende succesdefinition, nemlig fra 0 til maksimalt 12 våde nætter på 28 dage. Behandlingseffekten er altså hurtigt blevet undersøgt og beskrevet. Moffat et al. 11 offentliggjorde senere en grundig gennemgang af 18 randomiserede forsøg fra perioden 1978 til 1991. Der fandtes i alle undersøgelserne en reduktion i antallet af våde nætter, varierende fra 10-91 %, og 13 af de 14 undersøgelser, der anvendte placebobehandling som kontrol, fandtes en statistisk signifikant forskel til fordel for dDAVP. Totalt blev dog kun 24,5% af patienterne helt tørre. I langt de fleste undersøgelser anvendtes nasal administration af 10-40 mcg dDAVP til natten, og dette er den normalt anbefalede dosis. I 5 af undersøgelserne blev det undersøgt, om der var sammenhæng mellem dosis og behandlingseffekt, og i 4 fandt man en bedre effekt af en højere dosis. I en enkelt undersøgelse var resultatet det modsatte. De fleste undersøgelser inkluderede børn med inkontinens, men behandlingsresultatet her var ikke dårligere end i undersøgelserne omfattende udelukkende monosymptomatiske nocturne enurikere. Blandt prædiktorer for positivt behandlingsudfald fandtes alder over 9 år at være af betydning i 4 undersøgelser, men uden betydning i 3 andre. Forklaringen på en eventuel aldersforskel kunne være udvikling af en større følsomhed overfor dDAVP med alderen. Alternativt kunne det tænkes, at nonresponderne overfor dDAVP spontant bliver tidligere tørre eller responderer bedre på andre behandlingsformer. I mange af undersøgelserne havde deltagerne nemlig tidligere forsøgt anden behandling. Et mere konstant fund var en positiv sammenhæng mellem behandlingssucces og en lavere enuresisfrekvens. I 4 undersøgelser fandtes dette, mens kun et fandt manglende sammenhæng. I enkelte af undersøgelserne udforskede man endvidere relationen mellem behandlingsresultat og køn, vægt, fødselsvægt, genetisk disposition, urinkoncentreringsevnen under dDAVP-behandling, moderens alder og paritet, nummer i søskenderækken, og brudte versus intakte hjem. Der fandtes ingen sammenhæng. I en senere undersøgelse findes der dog en meget stærk sammenhæng mellem genetisk disposition og behandlingsudfald. Blandt 71 enurikere her blev 53 (=75%) tørre, fordelt på 1 ud af 14 (=7%) af patienterne uden disposition, og 52 ud af 57 (=91%) af patienterne med disposition. Inden behandlingen havde børnene (alder ikke opgivet) mindst 3 våde nætter per uge, og behandlingen blev kategoriseret som virkningsfuld, hvis der under behandlingen var højst 1 våd nat per uge. Opgørelsen er imidlertid summarisk. I en anden, dobbeltblind, undersøgelse findes der således ingen sammenhæng mellem genetisk disposition og respons over for dDAVP-behandl ing. Urinkoncentreringsevnen var det primære i denne undersøgelse, og der fandtes en statistisk signifikant stigning i den natlige urinosmolalitet når børnene blev behandlet, men urinosmolaliteten kunne ikke anvendes prognostisk.

Administrationsform og bivirkninger:
dDAVP er hovedsagelig blevet givet som nasalspray, 10-40 mcg, på grund af en bedre optagelse fra næseslimhinden, men stoffet findes nu også i tabeltform. Flere studier har sammenlignet virkningen af de to dispenseringsformer, blandt andre Matthiesen et al., der fandt tablet-behandlingen stort set lige så god som spray-behandlingen, dog var der blandt de 7 non-respondere overfor tabletterne 2 patienter, der havde gavn af nasalsprayen. Indholdet af det virksomme stof ved oral indgift er ca 10 gange højere end spray. Fordelen ved den orale administration er blandt andet undgåelse af den irritation af næselimhinden, som kan ses ved sprayen. Robson et al. beskrev i 1994 gennemgang af 23 dDAVP-studier, som alle kommenterede forekomsten af bivirkninger og komplikationer. Der blev rapporteret om ialt 31 bivirkninger hos 717 patienter (4,3%), og heraf var 16 relateret til næsen i form af epistaxis, nasalt "ubehag" og rhinitis. De øvrige bivirkninger bestod især i hovedpine og abdominale klager. Der forekommer således kun få, reversible, bivirkninger. Ud over disse bivirkninger fandtes der kasuistiske beskrivelser af hypertension hos én patient, der tidligere havde været hypertensiv og indtog diuretica samtidig med dDAVP-indtagelsen, samt udvikling af kramper hos 6 patienter, hvoraf 5 havde indtaget store væskemængder i forbindelse med behandlingen medfølgende overhydrering med hyponatriæmi. Én af patienterne havde endvidere indtaget methylphenidat (mod hyperaktivitet) samtidig med dDAVP-behandlingen, og en anden havde cystisk fibrose. Forfatteren anbefaler derfor undladelse af dDAVP-behandling ved hypertension, cystisk fibrose og indtagelse af methylphenidat. Samtidig bør det indskærpes overfor patienterne, at væskeindtagelsen skal være behersket under behandlingen. Med disse forholdsregler er der tale om en behandling med meget høj sikkerhed.

Effekt efter behandlingsophør:
Virkningen af dDAVP indtræder umiddelbart efter indgift af stoffet, og behandlingen må forventes givet hver nat, hvis der skal være blivende effekt. Det kunne dog tænkes, at behandlingens effektivitet var afliængig af behandlingsvarigheden, og at behandlingseffekten eventuelt kunne holde sig ved seponering, Disse forhold er undersøgt af blandt andre Evans et al., der behandlede 55 enurikere i 1 eller 3 måneder med 20 mcg eller 40 mcg dDAVP nasalt, alt efter respons. lalt 36% havde en reduktion i antallet af våde nætter på mindst 2 ugentlig, men helt tørre blev kun 18 % i I -måneds-gruppen og Il % i 3-måneders-gruppen. Ved follow-up 4 uger efter behandling var kun én af responderne i hver gruppe fortsat tørre. Der ses altså her ikke at være større effekt ved en lang behandlingstid end ved en kort, og den blivende effekt var ikke større end den spontane tørlægning. Stenberg et al. beskriver i modsætning hertil i sit materiale fortsat tørhed hos 64 % af patienterne ved 2-års follow up efter oral dDAVP-behandling. Der er således uklarhed om dette forhold.



Sammenligning mellem og kombination af alarm og dDAVP:

Som de to absolut mest effektive behandlingsformer overfor enuresis er det naturligt atsammenligne alarmbehandlingen med dDAVP-behandlingen, og flere forfattere har da oqså forsøgt dette. Der er imidlertid tale om to vanskeligt sammenlignelige behandlingsformer, da effektmålet ved behandlingerne som regel er forskellige, da alarmbehandlingen i modsætning til dDAVP-behandlingen som regel først virker efter ugers behandling og har sin styrke i den blivende effekt. Endvidere egner alarmbehandlingen sig ikke til blindede forsøg. Wille  beskrev i 1986 et forsøg med 50 enurikere randomiseret til 3 måneders behandling med enten dDAVP eller alarmapparat. Succes blev defineret som højst én våd nat per uge gennem de sidste 4 ugers behandling, og andelen af succesfulde behandlinger var ens i de to grupper. Det fremgår imidlertid ikke hvor mange patienter, der var helt tørre. Efter behandlingens ophør recidiverede 10 i dDAVP-gruppen og I i alarmgruppen. Tørlægningen efter langtidsbehandling fandtes at være 42 % i dDAVP-gruppen og 82 % i alarmgruppen. Ved manglende behandlingseffekt blev patienterne imidlertid skiftet over til den anden behandling, hvorved langtidseffekten blev svær at vurdere. Børnene fik højst 20 /Åg dDAVP nasalt, og en øgning af dette kunne måske have givet bedre effekt.

Sukhai et al. beskrev i 1989 i en randomiseret undersøgelse behandling med alarmapparat kombineret med enten dDAVP eller placebo. Formålet var at afklare, om der var fordele ved at kombinere den hurtige behandlingseffekt af dDAVP med den blivende effekt af alarmapparatet. lalt 28 patienter deltog i forsøget, hvor der blev givet først 2 ugers alarmbehandling kombineret med ét af præparaterne, derefter 2 ugers behandlingspause, og til sidst endnu 2 ugers behandling, denne gang med det modsatte præparat. Forfatterne fandt, at ved registrering af våde nætter i 14 dage efter hver af de 2 behandlingsperioder, var kombinationen af alarmapparat og dDAVP signifikant bedre end kombinationen med placebo, uanset hvilken af behandlingerne, der blev givet først. Forskellene i antallet af tørre nætter er imidlertid ikke store, 4,41 vs 3,,85 og 5,85 vs 4,32. Der blev foretaget 4,5 mdrs. follow up for 18 af patienterne (uden angivelse af hvilke), og heraf var 9 tørre (højst 1 våd nat per uge) og 4 var bedrede. Der oplyses ikke om antallet af fuldstændigt tørlagte patienter, men en større mangel i undersøgelsen er den alt for korte behandlingstid med alarmapparatet. Desuden bør der ikke være afbrydelser i alarmbehandlingen. IJmiddelbart er kombinationen af alarmapparat- og dDAVP-behandling ikke oplagt, da alarmbehandlingen jo kræver våde nætter for at virke, og en samtidig dDAVP-behandling kan eliminere disse. Set i lyset heraf er en blivende effekt hos 9 af de 18 patienter faktisk et overraskende godt resultat. Kombinationen af alarmbehandling og amphetamin, der skulle bevirke en hurtigere og lettere opvågning, og dermed en hurtigere tørlægning, gav jo også flere recidiver.

Imidlertid kan alarmbehandlingen hos børn med mere end én enuresisepisode per nat hurtigt blive en belastning for familien, og hos disse børn kunne kombinationen af dDAVP og alarmbehandling i behandlingsforløbets start være en mulighed. Denne kombination er blevet afprøvet af Bradbury et al., der gav alarmbehandling til 71 enurikere fordelt på to matchede grupper, og i den ene gruppe samtidig behandlede med dDAVP i op til 6 uger. Efter korrektion for frafald var behandlingen effektiv hos ca 82 % og ca 59 % i grupperne med hhv uden samtidig dDAVP-behandling. Hos de patienter, der blev tørre, blev behandlingen givet i mediant 9 uger i begge grupper. Behandlingstiden for de øvrige angives ikke. Antallet af recidiver var efter 6 måneder hhv 4 og 3, så der kom ikke flere recidiver ved kombinationsbeliandlingen. Forfatterne konkluderer ud fra en delanalyse af tallene, at kombinationsbehandlingen især er en hjælp hos børn med familiære og adfærdsmæssige problemer og med enuresis mindst 5 nætter per uge. Forklaringen skulle være en øget motivation på baggrund af en mindre belastning i starten af behandlingen. Men den øgede motivation kunne lige så godt skyldes bevidstheden om, at man fik en behandling, som forfatterne i højere grad troede på. Der var nemlig ikke tale om et blindet forsøg, og gruppen med alarmbehandling alene fik ikke placebobehandling. Der var da også et betydeligt større frafald i gruppen med alarmbehandling alene, nemlig 8 patienter i modsætning til 3 i den anden gruppe. Et andet stort problem ved konklusionen er, at man faktisk ikke ved, hvor mange af patienterne der overhovedet er dDAVP-respondere/polyurikere, og hvordan fordelingen af disse er i forhold til grupperne. Der eksisterer således fortsat ingen pålidelige undersøgelser over denne kombinationsbehandling, og det vides ikke, om det eventuelt er to forskellige grupper, der reagerer på hver sin behandlingsform, eller om der er sammenfald grupperne imellem.



Aspekter vedrørende ringeapparatsbehandling

Uddrag fra:
Ph.D. afhandling: Enuresis nocturna - Patofysiologi og behandling med speciel reference til alarmbehandling. Af Anne Fly Oredsson. 1998 Aarhus Universitet.

Teorier om virkningsmekanisme
Alarmbehandling af enuresis, som først blev beskrevet i en større serie af Mowrer et al. i 1938, er siden blevet den nok mest udbredte behandlingsform. Princippet består i vækning af patienten under enuresisepisoderne, mens vandladningen pågår. Gradvist indøves så en evne til enten at vågne eller at undertrykke vandladningstrangen under søvnen. Mowrer et al. betragtede enuresis som en svigtende blæretræning og tilskrev selv virkningen af alarmbehandlingen en klassisk (Pavlovsk) betinget refleks, hvor et øget tryk i blæren i starten -under enuresisepisoden- aktiverer alarmen med vækning og afbrydelse af vandladningen til følge. Senere vil det øgede blæretryk -før enuresis opstår- bevirke opvågning eller undertrykkelse af blæretrykket under søvnen. Dette foregår som en respondent mekanisme, hvor adfærden er fremkaldt af ydre stimuli og er ret passiv. Ved den klassiske betingning kommer der imidlertid ret hurtigt udtrætning, og bl.a. derfor er der blevet stillet spørgsmålstegn ved teoriens anvendelighed i dene situation. Andre har undersøgt muligheden for at beskrive tørlægningen som en operant mekanisme, hvor adfærden er mere aktiv og med indvirkning på omgivelserne (i modsætning til den respondente mekanisme). De mest omfattende undersøgelse blev foretaget af Lovibond, der udviklede Tvilling-Signalet, TS, som en del af alarmeringen. Behandlingen blev givet som vanligt, men ved alarmeringen lød der blot et kort, kraftigt signal. Derefter var der så pause i ca 45 sek., hvorefter alarmeringen blev kontinuerlig og ubehagelig. Teorien var, at denne pause ville give mulighed for en forstærket og mere holdbar virkning, idet patienten aktivt kunne/skulle undgå ubehaget. Lovibond opnåede på denne måde en hurtigere tørlægning end med kontinuerlig alarmering og forsøget tydede således på at behandlingen kunne optimeres, hvis der indgik et mere operant element. Der var imidlertid ingen forskel i antallet af recidiver. Andre forfattere har efterprøver princippet, bl.a. Turner et al., der under en 4-ugers behandling ikke fandt forskel mellem TS og kontinuerlig alarmering. En anden tilgang til at skelne operante og respondente mekanismer under alarmbehandling er beskrevet af bl.a Lynch et al.. Her sammenlignede man den gængse alarmbehandling med en alarmbehandling med 3 min. forsinkelse af signalet. I den sidste gruppe blev børnene altså vækket efter normalisering af blæretrykket, så behandlingen var udelukkende operant. Børnene blev endvidere bebrejdet den våde seng og rost for tørre nætter. Der var for den gængse behandlingsmetode en tørlægning på 50 %, mens der i gruppen med alarmforsinkelse var tørlægning hos 17 %, ikke forskelligt fra kontrolgruppen uden behandling. Operante behandlingsmetoder alene synes således meget svagere end den klassiske alarmbehandling.

Ud over de adfærdsterapeutiske forklaringsmodeller kunne man forestille sig en påvirkning af søvnen som behandlingseffekt. Som omtalt i afsnittet om søvn, er enurikernes søvn ikke sikkert dybere end andres. Dette udelukker selvfølgelig ikke en variation indenfor gruppen, og man kunne vel forestille sig, at de enurikere, der sover tungest, også har det dårligste resultat af alarmbehandlingen. Endvidere kunne der ske en ændring i søvnsammensætningen mod en lettere søvn i løbet af behandlingen hos de tørlagte. Der er imidlertid ikke fundet undersøgelser med søvnregistreringer foretaget i forbindelse med alarmbehandlingen, og der er således udelukkende tale om hypoteser.

Muligheden af tørlægning med alarmbehandling som følge af en højere blærekapacitet og/eller en nedsættelse af den natlige urinproduktion diskuteres senere.



Behandlingsregimer generelt

Den konditionerende behandling er forsøgt modificeret på talrige måder, både med hensyn til behandlingsregimer, adjuverende behandling og alarmudstyret. Formålet med disse modifikationer har først og fremmest været at få flest muligt tørre, at opnå en hurtigere tørlægning, en reduktion af recidivfrekvensen og at undgå for tidlig seponering (behandlingsophør i utide). Recidivfrekvensen er for denne type behandling lige så væsentlig som den primære succesrate, og den er især søgt nedsat ved hjælp af modificerede behandlingsregimer. Den for tidlige seponering er væsentligst søgt undgået ved fremstilling af stabilt, brugervenligt udstyr og ved hyppige kontakter under selve behandlingen. Apparatudviklingen har derudover elimineret risikoen for elektrolyse-ulcera, der i starten kunne opstå ved brug af halv-udbrændte batterier eller manglende reaktion ved alarmering. Endelig har en del af apparaturmodifikationerne været præget af forskere, der i mangel på stabilt og tilstrækkeligt udstyr er gået ind i udvikling og fremstilling af dette.

 

"Dry-Bed-Training"

Den mest omfattende regimemodifikation til dato, "Dry-Bed-Training" - DBT, blev udviklet i starten af '70erne i USA af Azrin et al. Metoden bygger i høj grad på operante principper og består grundlæggende af alarmbehandling med tillæg af et varierende antal af komponenterne: ; Stor væskeindtagelse ved sengetid; "positive practice" (barnet ligger på sengen, tæller til 50, står op, prøver at lade vandet på toilettet og går tilbage i seng - gentages 20 gange) udføres i starten før sengetid, senere efter hver enuresisepisode og den efterfølgende aften igen inden sengetid; vækninger hver time (barnet vækkes og går på toilettet, opfordres dog der til at undlade vandladning om muligt, returnerer til sengen og gives ekstra at drikke. Skal så føle på og kommentere de tørre lagener) gennemføres den første nat, derefter kun én natlig vækning; sengetøj) efter hver enuresisepisode; cleanliness training (barnet skifter selv nattøj og efter hver enuresisepisode; ros for hver korrekt udført opgave om natten og mindst 5 gange om dagen efter en tør nat. Gruppen opnåede vældig gode resultater, hurtigt og signifikant bedre end ved alarmbehandling alene men denne blev dog også kun givet i 2 uger. Andre grupper har fundet DBT ligeværdig med en ren alarmbehandling eller bedre. Behandlingsserierne har været gennemført dels med professionel assistance, dels af forældrene alene. Generelt har efterprøvninger vist, at enkeltkomponenterne hver især bidrager lidt til de bedre resultater, men at selve alarmapparatet, og dermed den respondente komponent, er det a"fgørende for behandlingsudfaldet. DBT er fortsat den foretrukne behandling i visse centre, men den kræver et betydeligt engagement og en meget størrre indsats fra forældrenes side. Den marginalt bedre virkning set i forhold til en væsentlig øget indsats er formentlig årsagen til den begrænsede udbredning af disse behandlingsregimer.

Et af de største problemer ved alarmbehandlingen er recidiverne, der opstår hos op til 80%, alt efter behandlingsregime og opgørelsesmåde (se senere). De væsentligste metoder i forsøget på at reducere recidivantallet har været "overlearning" og "intermittent reinforcement".

 

"Overlearning"

Overlearning blev foreslået allerede af Mowrer et al. og proceduren er simpel.
Når patienten har været tør i 1-2 uger under alarmbehandlingen, påbegyndes ekstra væskeindtagelse umiddelbart inden sengetid. Dette afføder som regel nye enuresisepisøder, og behandlingen fortsættes, indtil tørhedskriteriet igen er nået. Derefter seponeres både den ekstra væske og alarmen. Patienten har nu vænnet blæren til at kunne rumme mere end den sædvanlige urinmængde, og recidiv vil være mindre sandsynligt. Flere senere forfattere har efterprøver proceduren og fået gode resultater. Blandt andet blev recidivraten reduceret fra 28,9% ved almindelig alarmbehandling til 10,3% med overlearning hos Young et al., og fra 69,2 % til 23,1 % hos Taylor et al.. Sidstnævnte undersøgelse var den mindste af de to og præget af betydeligt frafald. Der er ikke fundet artikler med dårligt resultat efter overlearning.

 

"Intermittent reinforcement"

Intermittent reinforcement, IR, blev først foreslået af Lovibond i 1964". Han reducerede recidivraten fra ca 40% til knap 20% ved at bede forældrene om at undlade at anbringe alarmen i sengen visse nætter. Idéen var, at en intermitterende alarmfunktion ville øge modstanden mod udtrætning af den betingede refleks. Resultaterne var lovende, men ikke statistisk signifikante. Metoden er afprøvet af en del andre, både med specielle programmerbare alarmapparater og ved at bede forældrene på visse nætter slå alarmen fra, når barnet sov. Især gruppen omkring Finley WW, Tuisa, Oklahoma, angiver gode resultater. I den første af deres publikationer' var der efter 3 måneder recidiv hos 44% ved almindelig alarmbehandling, mens der kun var 13 % ved behandling med 70 % IR (svarende til aktivering af alarmen i 70% af enuresistilfældende). I en publikation" 10 år senere beskriver gruppen effekten af flere forskellige regimer (30-59% IR op til 100%). Der foretages her opdeling af patienterne med hensyn til både alder, enuresishyppighed og behandlingsregime. Resultatet er få patienter i de enkelte grupper og oplæg til så differentierede behandlingsregimer, at den praktiske gennemførlighed vil være ringe. Taylor et al. inkluderede i deres undersøgelse af recidiverne også en gruppe med 50% IR, og recidivfrekvensen var i denne gruppe 44,4%, altså bedre end den almindelige alarmbehandling med 69,2% og dårligere end overlearning med 23,1 % recidiver. Af de to metoder til recidivprofylakse har overlearning haft den bedste og mest entydige effekt, hvortil kommer behov for et mere avanceret udstyr ved intermittent reinforcement. Imidlertid er det jo langt fra alle børn, der får recidiv, og en generel overiearningsperiode vil betyde behov for flere alarmer samt unødig lang behandlingstid for mange børn. Simpel genbehandling af de recidiverende patienter anbefales da også af bl.a. Dische et al., der ved genbehandling af I. gangs recidiv fandt tørlægning hos 77,5 % og ved 2. og 3. gangs recidiv fandt tørlægning hos 60-65 %. Evt. kunne man indføre overiearning som fast procedure ved recidivbehandling og dermed reservere denne procedure til de patienter, der har dokumenteret behov for at få reaktionsmønsteret bag tørheden grundigere indarbejdet.

 

Samtidig farmakologisk behandling

Besværet med alarmbehandlingen er forsøgt mindsket gennem samtidig behandling med flere forskellige typer farmaka, i 1960'erne således især ved behandling med amphetamin. Teorien bag dette var at inducere en lettere søvn og en hurtigere opvågning ved brug af et CNS-stimulerende stof. Den største behandlingsserie vedrørende denne kombinationsbehandling kom fra Young et al." i 1965. Man havde her behandlet først 105 patienter med alarmapparat alene, derefter 84 patienter med alarmapparat + dextroamphetamin (Dexedrine) og til slut I 10 patienter med alarmapparat + methylamphetamin (Methedrine). Resultaterne var umiddelbart lovende, tørlægningen i de tre grupper var hhv 64,8%, 76,2% og 81,8%, og kun hos ialt 12 patienter opstod der bivirkninger, som endda svandt ved dosisreduktion. Man fandt imidlertid en tendens til hurtigere recidiv i amphetamingrupperne. For alarmapparatet alene var den således 13,2% efter 5,4 mdr, for amphetamingrupperne hhv 29,7 % og 13,3 % efter ca 3,5 mdr. I en senere publikation var det lykkedes at efterkontrollere ca 60% af patienterne, nogenlunde ligeligt fordelt på de tre grupper. Der var nu en højsignifikant forskel på recidiverne i de tre grupper (p<0,01). Recidivprocentes øgedes i den rene alarmgruppe til 31,7% efter 40-63 mdr, i Dexedrine-gruppen til 75,6 % efter 24-40 mdr, og i Methedrine-gruppen til 43,3 % efter 9-29 mdr. Forfatterne forventede en endnu større forskel, hvis man anvendte lige lang observationstid i de tre grupper, og på den baggrund frarådede man kombinationsbehandlingen. I et par mindre serier fra hhv 1968 og 1969 fandtes der da heller ikke nogen bedring af den umiddelbare effekt. Den sidstnævnte af artiklerne omtaler endvidere bivirkninger af behandlingen. Dette såes hos ialt 13 af de 18 patienter, der fik amphetamin, enten i kombination med alarmbehandling eller alene. Der var hovedsageligt tale om svær søvnløshed. Forsøget på at gøre alarmbehandlingen lettere med amphetamin er således mislykkedes.

Også imipramin er blevet brugt i kombination med alarmbehandling, omend i langt mindre målestok. Den bedste beskrivelse findes hos Fournier et al.91, der blandt en del andre behandlings-/kontrølgrupper havde 3 grupper behandlet med hhv alarmapparat, alarmapparat + imipramin, og imipramin alene. Behandlingstiden var 6 uger (derefter valgfrihed mht fortsat eller ændret behandling), og der var 7-8 børn i hver gruppe. Kombinationsbehandlingen var primært lidt bedre end de to behandlinger givet alene. Alle var dog jævnbyrdige efter de 6 uger. Ved follow-up efter 3 måneder var billedet imidlertid omvendt, med dårligst resultat af kombinationsbehandlingen. Det er uklart, hvilken behandling der er givet til hvilke børn efter de 6 uger, men forf. angiver bedre resultater ved follow-up hos dem, der har fortsat behandlingen. I en anden undersøgelses' blev imipramin tillagt en igangværende alarmbehandling, hvis patienterne havde problemer med at vågne. Hos blot en enkelt ud af 6 patienter lykkedes det at inducere selvstændig opvågning på den måde. Med disse dårlige resultater samt især de generelle problemer ved anvendelsen af imipramin kan behandlingen ikke anbefales.

 

Apparaturudformning

Med hensyn til selve alarmudformningen har flere interesseret sig for betydningen af lyden, der varierer meget de forskellige alarmtyper imellem, både med hensyn til lydkvalitet og lydstyrke. Young et al. analyserede virkningen af tre forskellige alarmer med umiddelbart meget forskellig lyd. Sammenligning af de tre patientgrupper gav ingen forskel med hensyn til tørlægning eller recidiver. Der er imidlertid tale om en retrospektiv opgørelse stort set uden patientoplysninger. Finley et al. sammenlignede i en senere kontrolleret undersøgelse alarmer med lydstyrke på hhv 80 og 105 dB, indstillet for hver enkelt patient dér, hvor patienten forventedes at have hovedet placeret under søvnen. Signifikant flere patienter i 105 dB-gruppen blev tørre. Den højere lyd medførte dog kun øget tørlægning hos de børn, der reagerede langsomt på behandlingen. Det fremgår ikke af artiklen, om forældrene skulle deltage i vækningen, men det har næppe været tilfældet. Grupperne var iøvrigt små, med kun 10 i hver.

Alarmens fysiske udformning er af mindre betydning for behandlingsresultatet. I en undersøgelse af 9 forskellige alarmer med underlag i sengen" fandtes ingen forskel i antal tørlagte. Det var imidlertid væsentligt for motivationen, at alarmen fungerede pålideligt. Det seneste årti er der kommet mange kropsbårne alarmer på markedet. Disse fungerer med en sensor i barnets underbenklæder, enten forbundet med ledning til en alarm fastgjort til natblusen eller en sele, eller med en radiosender indbygget i sensoren, så alarmen kan placeres udenfor rækkevidde fra sengen. Til nogle af typerne kan der tilkobles en ekstra alarm placeret i nærheden af forældrene. Butler et al. har ved en sammenligning af de kropsbårne og de underlagsbaserede alarmer fundet, at antallet af tørlagte patienter stort set var ens, men at der var en tendens til hurtigere tørlægning med den kropsbårne alarm. Samtidig fandtes der større brugertilfredshed med den kropsbårne alarm. Hos drengene kan der dog ved de kropsbårne være et problem med at "ramme" sensoren. For de kropsbårne som for de traditionelle alarmer gælder det imidlertid, at stabiliteten er væsentlig.

Mange behandlere har i tiden løb kombineret lydsignalet med et svagt el-stød, ofte appliceret i lænderegionen, for at opnå en mere sikker opvågning. Blandt de første var Crosby, der i 1950 beskrev behandling med et sådant apparatur. Det gav gode resultater, 88,5% af patienterne med monosymptomatisk enuresis blev tørre. Andre har opnået lige så gode resultater, men behandlingsformen er ikke længere udbredt. Blandt andet fordi patienter og familie har haft svært ved at acceptere el-stødene, når behandlingsresultaterne med almindelig alarmbehandling kan være lige så gode.

Opvågningsassistance:
Betydningen af en hurtig opvågning ved enuresisepisoderne er undersøgt af flere grupper, der i sammenlignende undersøgelser inkluderede behandling med alarmeringsforsinkelse på henholdsvis 3 min" og 5 min9' i forhold til enuresisepisoderne. Begge grupper konkluderer, at behandling med alarmeringsforsinkelse er signifikant dårligere end traditionel alarmbehandling og faktisk ikke bedre end spontanforløbet på venteliste. Det er således af stor betydning, at vækningen foregår meget tæt på enuresisepisoden, formentlig helst under denne. Dette understreger vigtigheden af hjælpere/forældre, der opholder sig i patientens umiddelbare nærhed under behandlingen, og som så kan bidrage til en hurtig opvågning, hvis ikke barnet vågner selv.

Behandlingsvarighed:
Behandlingsvarigheden er naturligvis også væsentlig for resultatet; den varierer i litteraturen fra 2 uger" til over 56 uger", men langt de fleste angiver mellem 5 og 15 ugers behandling. Angivelser af behandlingsvarighed omfatter imidlertid af mange forhold, som ikke reelt udtrykker behandlingsvarighedsbehovet. Det mest interessante vil være behandlingsvarigheden for de tørlagte, men denne er kun angivet separat i et mindretal af artiklerne. En længere behandlingsvarighed for de patienter, der alligevel ikke bliver tørre, vil således give en unødvendig lang behandlingsvarighed. I mange undersøgelser får patienterne endvidere behandling i en på forhånd fastlagt periode, så angivelsen udtrykker en behandlingsvarighed, der er længere end nødvendigt. Kriteriet for opnåelse af tørhed spiller også ind, idet der selvfølgelig vil være forskel på, om der kræves én eller fire tørre uger i træk, inden behandlingen seponeres. Wagner et al. angav differentierede oplysninger i en undersøgelse, hvor de behandlede 12 enurikere til enten opnåelse af 14 tørre nætter i træk eller i 14 uger ialt. Det procentvise antal enuresisepisoder per uge er oplyst i artiklen, og der ses et fald til og med uge 6, derefter er der ingen væsentlig reduktion. 10 ud af de 12 patienter blev tørre. Martin et al. opgjorde i 1955 retrospektivt resultaterne af 118 behandlinger ved en anonym spørgeskema-undersøgelse (118 returnerede af 220 udsendte). Patienterne/familierne valgte her selv behandlingslængden, der ved denne fremgangsmåde gennemsnitligt blev ca. 6 uger, dog med en statistisk signifikant forskel (p< 0,02) mellem pigernes 4,1 uger og drengenes 6,7 uger. Der var opnået tørlægning hos 74%. Der er således gode resultater ved behandling af relativ kort varighed. Ved meget langvarig behandling vil effekten ej heller alene kunne tilskrives selve alarmbehandlingen, da den spontane tørlægning og så skal tages i betragtning

 

 

Behandingsresultater - definitioner og kriterier

Behandlingsresultaterne ved alarmbehandling indeholder oftest oplysninger om primær tørlægning/succesrate, blivende tørlægning og recidivfrekvens. Ved en gennemgang af engelsksprogede og skandinaviske artikler om konditionerende behandling af enuresis er der fundet 71 artikler, hvor en stort set umodificeret udgave af alarmbehandlingen gives til mindst én af undersøgelsesgrupperne. Udeladt er artikler, hvor alarmbehandlingen er givet samtidigt med medicamina, er af meget kort varighed « 4 uger), er givet som en del af DBT (dog er medtaget artikler, hvor patienterne blot selv skal forestå sengeredningen efter enuresisepisoderne), eller er givet med alarmmodifikation (ledsagende el-stød, væsentlig alarmforsinkelse, intermitterende alarmer eller twin-signaler).

Der ses i disse 71 artikler at være stor forskel på definitionerne af de forskellige mål, og samtidig er der stærkt varierende inklusionskriterier, også på omåder som må formodes at influere på behandlingsresultaterne. Behandlingsvarigheden angives som antal dage/uger/måneder eller antal alarmeringer, og kan omfatte perioder så korte som tidsrummet fra første til sidste alarmering, og så lange som tidsrummmet fra første alarmering til 14 dage efter sidste alarmering i en overiearningsperiode. Definitionen af tørlægning fremgår af de fleste af artiklerne og varierer fra opnåelse af 7 tørre nætter i træk til opnåelse af 6 helt tørre uger i træk. I 26 af artiklerne omtales recidivkriterier, og disse varierer fra én enuresisepisode overhovedet til > 6 våde nætter/14 dage. I 33 af de 71 undersøgelser er enuresisfrekvensen inden behandling vurderet i en baseline-registrering, der varierer fra 1 uge og op til 9 uger. I 35 af artiklerne indgår enuresisfrekvensen således som inklusionskriterium, men kun i 23 af artiklerne er baseline og frekvenskriterier beskrevet samtidigt. De opgivne frekvenskrav varierer mellem > l/uge og > 6/uge.

Også alderen varierer meget, og specielt for de helt små børn vil dette kunne påvirke resultaterne. I en enkelt undersøgelse er medtaget børn ned til 21/2 år, mens der i tre andre er medtaget børn på 3 år; her må man stille spørgsmålstegn ved diagnosen enuresis. Der er imidlertid medtaget børn på 5 år eller yngre i hele 40 artikler ud af de 69, der angiver aldersspændvidde, så der er tradition for dette. I den anden ende af aldersspekteret findes voksenundersøgelser med alder op til 39 år. Aldersgennemsnittet varierer fra 7,5 år til 20 år, men ligger i langt de fleste undersøgelser mellem 8 og 10 år.

Af væsentlig betydning for behandlingsresultaterne er formodentlig også, at mange af undersøgelserne har inkluderet børn med dagtidsinkontinens, om end det oftest drejer sig om et mindre antal af børnene. I 14 artikler nævnes det således direkte, at en vis del af børnene er dagtidsinkontinente, og i andre 15 artikler nævnes, at ingen er det. I de resterende 42 artikler forbigåes det i tavshed. Desuden er definitionen af dagtidsinkontinens formentlig også stærkt varierende. I en nyere artikel fremgår det således, at kun 2 af børnene er dagtidsinkontinente, og det defineres her som våde bukser mindst hver anden dag. Denne definition af tørhed forekommer noget liberal, idet våde bukser op til 3 dage om ugen rimeligvis må vurderes som værende et problem, både urologisk og socialt. I hvert fald når man, som i denne undersøgelse, er mindst 6 år.

Alt i alt er der temmelig store variationer i forudsætningerne for de publicerede undersøgelsesresultater, og det kan næppe undre, at succesraten varierer fra 17,9% til 100%. Succesraten og talgrundlaget for udregning heraf er angivet i 67 af artiklerne. Den opgives som værende 0-25 % i en, 26-50 % i fem, 51-75 % i togtredive, og 76- I 00 % i niogtyve af disse artikler. Ses der bort fra definitionsforskellene, vil man ved udregning af gennemsnittet få en samlet, overordnet succesrate på 74,3 %.

Ved opgørelse af behandlingseffekten er patienter med for tidlig seponering af behandlingen hos nogle forfattere inkluderet i gruppen med manglende behandlingseffekt, mens andre ser på behandlingseffekten hos den gruppe, der gennemfører hele behandlingsforløbet. Begge dele kan forsvares, idet det kan anses for rimeligt at vurdere en behandling udelukkende hos de patienter, der rent faktisk har fået den. På den anden side er frafaldet formentlig ofte forårsaget af problemer knyttet til selve behandlingen. Forskellen bidrager imidlertid yderligere til forvirringen om den reelle behandlingseffekt. I 27 af de 66 artikler er det uklart, hvorvidt der ved beregning af succesraten er inkluderet patienter med for tidlig behandlingsseponering. I 17 af artiklerne beregnes succesraten ud fra antallet af gennemførte behandlinger, og her findes den overordnede succesrate at være 80,3 %. Ved beregningen af succesrate ud fra hele den oprindelige gruppe i de resterende 23 artikler findes gennemsnittet at være 71,9%. At forskellen ikke er større, skyldes især én, meget stor, behandlingsserie med godt resultat; i de øvrige 22 artikler er gennemsnittet nemlig nede på 63,5%. Og disse forskelle skyldes vel at mærke ikke reelle forskelle mellem behandlingsresultaterne, men udelukkende den valgte fremstillingsmåde. Ud af de sidste 22 artikler er der i de 21 således mulighed for beregning af succesraten i gruppen af gennemførte behandlinger, og med denne korrektion er den oppe på 77,7%, altså ikke væsensforskellig fra resultatet i de 17 artikler, hvor denne fremgangsmåde blev brugt.

Med hensyn til recidivfrekvensen er forskellene, ud over de anførte problemer med definitionerne, især knyttet til længden af follow-up perioden, der varierer jævnt mellem mindst I måned og mindst 40 måneder. Desuden har der ofte været problemer med at få kontakt til hele den behandlede gruppe. Recidivfrekvensen er opgivet i 53 af artiklerne og er 0-25 % i toogtyve af artiklerne, 26-50 % i fireogtyve, 51-75 % i seks og 76-100% i én af artiklerne. Som for succesraten kan en overordnet recidivrate beregnes i de 53 artikler. Den er 27,0%, igen med beregning uden forsøg på standardisering af definitionerne.

De her beskrevne variationsmuligheder er i høj grad knyttet til forskelle i definitioner og opgørelsesmetoder, men der kan også være reelle forskelle i behandlingseffekten. Mulige forskelle med hensyn til behandlingsretningslinier er tidligere beskrevet. Derudover kan der være forskelle i patientmaterialet. For at afklare dette vil det være nødvendigt især at se på enkeltundersøgelser, hvor emnerne behandles ved sammenligning mellem forskellige undersøgelsesgrupper. Det interessante i denne sammenhæng er naturligvis den prædiktive værdi af betydende, reelle forskelle; men forskellene kan derudover medvirke til en bedre forståelse af alarmbehandlingens virkemåde og dermed mulighed for at optimere behandlingen.

 

Behandlingsresultater - prædiktive faktorer

I en samlet analyse af faktorer af betydning for alarmbehandlingens udfald har Moffat et al. behandlet resultater fra 5 nyere publikationer, der anvender multivariate analysemetoder, samt egne resultater. Forfatterne har kun kunnet identificere to gennemgående (hver fundet i 3 publikationer ) prædiktorer for manglende behandlingssucces, nemlig familiære problemer og adfærdsforstyrrelser hos patienten. Derudover er der i enkeltpublikationer fundet ialt 9 prædiktorer for manglende behandlingssucces, især knyttet til psykosociale forhold. De eneste fysiologiske faktorer af betydning har været dårligere resultater ved en høj enuresisfrekvens og optræden af mere end én enuresisepisode per nat. Hovedparten af de prædiktive faktorer er således knyttet til psykosociale faktorer; formentlig er årsagen til dette, at forskning vedrørende konditionerende behandling ofte fokuserer på netop disse forhold og ikke i særlig høj grad vægter undersøgelse af de fysiologiske forhold.

Blandt de fysiologiske forhold knytter interessen sig naturligt til alderen, enuresisfrekvensen, forskelle på primære og sekundere enurikere, blærekapacitetens betydning og den relative natlige polyuri.

For alderens vedkommende findes der modstridende undersøgelsesresultater. Finley et al. opgjorde de aldersrelaterede forskelle i en undersøgelse med 70% IR-alarmer, men kun for de tørlagte patienter (75 ud af 80). Aldersgrupperne var hhv 5-6 år, 7-8 år, 9-10 år, og > I 1 år. Der fandtes ingen forskel aldersgrupperne imellem angående behandlingslængden eller antal alarmeringer i behandlingsperioden. Den eneste forskel var en væsentlig højere recidivfrekvens hos de 9-10 årige, 50% mod 25% i det samlede materiale. For de 7-8 årige var recidivfrekvensen således 5,25 %, og for den yngste og den ældste aldersgruppe var den ca 14-22%. Forskellen var statistisk signifikant, og forfatterne forsøgte ihærdigt at godtgøre, at der var tale om en reel forskel, måske relateret til IR-regimet. Forklaringerne var ikke overbevisende. Bengtsson har i en senere opgørelse opgivet tal for det endelige behandlingsresultat (hos nogle incl behandling af recidiv) i relation til alder. Herfra kan beregnes en tørlægningsrate på 60% for de 4-5 årige, mens den hos de øvrige varierer fra 76,9% hos de 8-9 årige og op til 87,5% for de 6-7 og de 10-11 årige. Tørlægningsraten er altså lidt dårligere hos de små i denne opgørelse, trods den større spontane tørlægningsrate i denne aldersgruppe. Dette genfindes hos Butler et al., mens Gillison et al. finder alder under 5 år og over 14 år relateret til dårligere behandlingsresultat. En enkelt af undersøgelserne angiver en lavere gennemsnitsalder hos de tørlagte patienter i forhold til de andre, men de fleste undersøgelse angiver alderen som værende uden betydning for behandlings-resultatet. Hovedparten af disse undersøgelser inkluderer imidlertid kun patienter op til 15 - 16 års alderen. Et par publikationer omfatter udelukkende unge/voksne patienter (15 -39 år), og primær tørlægning er her opnået hos 9 af 10 patienter 113 og hos 1 I af 13 patienter. Også hos de voksne patienter ses der altså gode resultater, på trods af de ofte lidt specielle behandlingsforhold ( bl.a. manglende assistance ved opvågning ).

I den samlede analyse af Moffat et al. var en høj enuresisfrekvens og flere enuresisepisoder per nat en væsentlig prædiktor for dårligt behandlingsresultat, men sanirnenhængen var dog kun statistisk signifikant i en enkelt af publikationerne. Således fandt Young et al. ingen forskel i den oprindelige enuresisfrekvens mellem deres "fast responders", der blev tørre i løbet af højst 10 uger, og deres "slow responders", der tidligst blev tørre efter 32 uger, og hvoraf halvdelen på publikationstidspunktet fortsat var i behandling og havde været behandlet i mindst 56 uger. En række andre publikationer, ikke inkluderet i Moffat et al.'s analyse, finder generelt ingen forskel på behandlingsresultatet i relation til enuresisfrekvensen. Gillison et al. sammenlignede patienter med hhv 7 og højst 6 våde nætter per uge og fandt et lidt bedre behandlingsresultat efter 5 uger for den første gruppe, men efter både 10 og 30 uger var resultatet ens. Forsythe et al. fandt lidt flere tilfælde af behandlingssvigt i gruppen af patienter med 6 våde nætter per uge, nemlig 50%, mod 27-33 % i grupperne med 2-5 og 7 våde nætter per uge. Resultatet er usikkert,for gruppen med 6 våde nætter var på kun 7 patienter, mens der var 105 i gruppen med 7 våde nætter. Der er ej heller nogen oplagt forklaring på, at 6 våde nætter skulle være anderledes end f. eks 5 våde nætter, hvor behandlingen svigtede hos kun 28%. Wickes fandt efter 2 måneders behandling et lidt bedre resultat hos de patienter, der var våde i 50-75% af nætterne, nemlig 56% tørlagte, mens der for patienterne med mindre end 50% våde nætter var 38 % og for patienterne med mere end 75 % våde nætter var 40 %, der blev tørre. Billedet er således bestemt ikke entydigt, men det skal dog påpeges, at børn med sjælden enuresis, ofte < 1 våd nat per uge, som regel ikke indgår i opgørelserne, da så spredte enuresisepisoder er dårligt egnede til alarmbehandling. Ved opgørelse af behandlingsresultatet i relation til enuresis-
frekvensen forekommer den mest logiske opdeling at være dén, der er benyttet af Gillison et al., idet den væsentligste forskel må være, om der udelukkende er våde nætter, eller om patienten af og til spontant er tør om natten.

Med hensyn til primær versus sekundær enuresis, har enkelte fundet dårligere respons på behandling med alarmapparat hos de sekundere, blandtandre Kolvin et al. og Tøjner, der fandt en succesrate på 68,9% hos de primære enurikere og 58,0% hos de sekundere. Tøjners materiale var stort, mere end 900 patienter, og forskellen var højsignifikant. Andre har ingen forskel fundet", mens en enkelt har fundet sekundere enurikere nemmere at behandle i første omgang, men til gengæld med flere recidiver"'. Heller ikke på dette område er der altså ensstemmende resultater.

Med de mange beskrivelser af en lille blærekapacitet hos enurikere har der været en del interesse for blærekapacitetens betydning for alarmbehandlingens udfald og for muligheden af udvikling af en øget blærekapacitet under behandlingen. Fielding"' fandt blandt 32 alarmbehandlede enurikere ingen forskel mellem de tørlagte og de fortsat våde i forhold til hverken den maksimale funktionelle blærekapacitet eller den gennemsnitlige blærekapacitet før behandling. Der fandtes ej heller nogen sikker ændring i blærekapaciteten under behandlingsforløbet. Den maksimale funktionelle blærekapacitet blev her bestemt som det største vandladningsvolumen efter stor væskeindtagelse under et ambulatoriebesøg (a.m. Starfield), mens den gennemsnitlige blærekapacitet blev beregnet ud fra vandladningsmålinger i hjemmet. Berg et al. 131 anvendte Starfields målemetode et par år senere og kunne ligeledes konkludere, at blærekapaciteten ikke kunne anvendes prædiktivt, og at den ikke ændrede sig under behandlingsforløbet. Geffken et al. 132 undersøgte også den maksimale funktionelle blærekapacitet og fandt ingen forskel i antal tørlagte patienter imellem grupperne med stor hhv lille blærekapacitet. I gruppen med stor blærekapacitet såes et insignifikant fald i denne ( I 1, loz - IO,Ooz) med stor spredning i værdierne efter behandling. For patienterne med lille blærekapacitet skete der ingen ændring. Den væsentligste forskel på de to grupper var en længere behandlingstid med flere alarmeringer for patienterne med små blærer. Der er ikke fundet publikationer med blærekapacitetsafhængigt behandlingsresultat. Fælles for de ovennævnte artikler er dog, at man udelukkende har målt blærekapaciteten i dagtimerne og altså ikke ved alarmeringerne om natten. Gillison et al. beretter, at målinger ved 20 enuresisepisoder viser en knapt halv fuld blære, hvilket kunne tyde på en reduceret blærekapacitet om natten. Det fremgår dog ikke, hvornår i behandlingsforløbet disse målinger er foretaget og heller ikke, hvorvidt der er tale om 20 forskellige patienter. Crosby undersøgte urinmængden ved enuresis- og nykturiepisoder samt om morgenen under behandling med alarmapparat og var overbevist om en reel stigning. Han opgav dog kun tal for en enkelt patient, der blev tør på 19 dage.